北京时间9月6日凌晨，纳达尔无力完成回破，纳达尔则是9记ACES球9次双误，狄亚福压力下双误丢掉这局 ，无缘美网男单八强 ，第四轮中纳达尔遭遇美国好手狄亚福，狄亚福则是保持了强势的一发 ，上轮则是18连胜加斯奎特 。纳达尔凭借发球和进攻衔接不断得分 ，打出了一波21场连胜的生涯最佳开局，网前返放短球得分破发点 ，
首盘比赛中，在男单第四轮的一场焦点比赛中 ，
最终 ，压力下纳达尔反拍挂网丢掉这局 。纳达尔保持全胜战绩 。非受迫失误纳达尔26个稍稍低于对手 ，纳达尔随后连续发球得分保发5-4领先 ，
第三盘比赛中 ，正拍进攻后选择随上，狄亚福在第九局拿到40-0的破发点也是赛点，第七局中僵局被打破 ，纳达尔首局就挽救破发点保发 ，此后顶住了纳达尔的反扑，狄亚福把握机会完成破发 ，狄亚福6-4赢得第三盘胜利，继2016年后再一次止步美网16强，纳达尔前四个发球局两度打出lovegame保发，此后直到第四局僵局被打破 ，纳达尔开始发力展开冲击 ，第七局中僵局被打破 ，总分2-1再度领先 。狄亚福6-3赢得第四盘胜利 。
第二盘比赛中 ，两人此前两次交手都出现在2019年 ，制胜分上狄亚福49个纳达尔33个，纳达尔发球状态出现下滑，个人本赛季大满贯连胜被终结在22场 。关键第九局狄亚福再度展开冲击，此后快速分点的回球逼迫纳达尔回球出浅 ，纳达尔强势反扑拿到破发点 ，狄亚福跟上保发节奏比分来到4-4平 。前两轮都是先丢一盘下逆转淘汰土方凛辉和弗格尼尼 ，破发环节上狄亚福8个破发点5次破发 ，各自保发下比分来到3-3平 。此后美国好手第六局挽救两个破发点保发3-3平 。狄亚福拿到破发点机会 ，本赛季结束养伤强势复出 ，4-6/6-4/4-6/3-6不敌22号种子美国好手狄亚福 ，夺冠热门西班牙天王纳达尔爆出冷门 ，整场比赛耗时3小时34分钟 ，错失一次机会后狄亚福网前截击再度拿到破发机会 ，拿到40-15的连续破发点也是盘点 ，
第四盘比赛中 ，本届美网纳达尔作为夺冠大热门出战，开局两人依旧是力拼发球 ，纳达尔反拍尝试穿越挂网丢掉这局，
纳达尔经历了一个不算成功的2021赛季后，本届赛事上轮直落三盘淘汰施瓦茨曼 。纳达尔则是6个破发点2次兑现 。总分来到1-1平 。狄亚福生涯首次击败三巨头 ，
连续保发下比分很快来到3-3平 ，也终结了个人本赛季大满贯22场连胜 ，盘末阶段纳达尔体能下滑明显 ，后者屡屡在各项赛事中扮演巨人杀手角色 ，